IVF

Wat is IVF, oftewel in-vitro fertilisatie?
In-vitro fertilisatie (IVF) betekent letterlijk bevruchting (fertilisatie) in glas (in vitro). De behandeling wordt ook wel reageerbuisbevruchting genoemd. Hierbij vindt de bevruchting in het laboratorium plaats, waarbij de bevruchte eicel in de baarmoeder wordt geplaatst om een zwangerschap tot stand te brengen.

Wanneer IVF?
Meestal wordt een IVF-behandeling uitgevoerd als andere pogingen om zwanger te worden niet tot het gewenste resultaat hebben geleid. Er kan dan sprake zijn van niet functionerende eileiders, van ernstige endometriose, van hormonale stoornissen of van verminderde zaadkwaliteit. Ook wordt IVF toegepast bij onverklaarde verminderde vruchtbaarheid. Landelijk gezien is bijna 30 procent van alle gestarte IVF-behandelingen succesvol.

Stimulatie
In een normale cyclus komt onder invloed van het FSH (follikel stimulerend hormoon) meestal één follikel tot volledige rijping. Bij IVF is het nodig meerdere follikels te laten rijpen, omdat gebleken is dat de kans op zwangerschap bij IVF stijgt als er meer eicellen worden verkregen.

Controle
Door het gebruik van de hormonen om meerdere follikels te laten rijpen, om de kans op een zwangerschap te vergroten, is ook het risico op overstimulatie aanwezig. Daarom is er regelmatige controle nodig, waarbij met behulp van vaginale echoscopie wordt bekeken hoeveel follikels er groeien en of dit niet te snel gebeurt. Daarnaast kijkt men of het oestrogeengehalte niet te hoog is. Tevens wordt er een anticonceptie-advies gegeven om een meerlingzwangerschap te voorkomen. Behalve het risico op overstimulatie zijn er weinig bijwerkingen van IVF bekend.

Welke geneesmiddelen worden gebruikt bij IVF?
Bij een IVF-behandeling worden verschillende medicijnen volgens een bepaald schema gebruikt. Er zijn vier stadia van hormoongebruik te onderscheiden.

Follikel stimulerende hormonen
Bij IVF worden de eierstokken (ovaria) door hormonen aangezet om meerdere eitjes tot ontwikkeling te brengen. Dit zijn zogeheten follikel stimulerende hormonen (FSH). Om te voorkomen dat de hormonen die de vrouw zelf produceert dit proces beïnvloeden, dient men andere medicijnen toe. Deze zogenoemde GnRH-analogen onderdrukken de eigen FSH-productie van de vrouw. Ook zorgen zij er voor dat de vrouw geen spontane eisprong krijgt tijdens de behandeling.

Tijdstip toediening
In het algemeen geeft men dagelijks een dosis van het analoog. Dit kan langdurig zijn, wat wil zeggen vanaf enkele weken voor het begin van de daadwerkelijke stimulatie van de eierstokken. Of kort, vanaf de dag van de stimulatie. Ook tijdens het stimuleren gaat het gebruik van het analoog door. De vrouw zal dan geen natuurlijke eisprong krijgen tijdens de IVF-cyclus.

Stimulatie eierstokken
In de maand waarin de IVF-behandeling zal plaatsvinden, komt de vrouw in het begin van haar menstruatie op de polikliniek. Vaak gebruikt zij dan al het analoog. Er volgt een zogenaamde cyste-echo. Wanneer bij deze vaginale echo en na laboratoriumonderzoek is vastgesteld dat de eierstokken geen activiteit vertonen en geen cysten bevatten, kan de vrouw beginnen met de stimulatie van de eierstokken. Zij zal nu het FSH gaan gebruiken.
Onder invloed van FSH groeien de eiblaasjes (follikels) in de eierstokken. Het aantal dagen dat de stimulatie duurt is afhankelijk van de reactie van de eierstokken, maar neemt gemiddeld zo'n twaalf dagen in beslag.

FSH-preparaten
Er zijn FSH-preparaten die verkregen zijn uit de urine van vrouwen in de menopauze (zogenaamd urinair FSH) en FSH-preparaten die gemaakt worden in laboratoria (zogenaamd recombinant FSH).

Polikliniekbezoek
Tijdens het FSH-gebruik komt de vrouw enkele malen terug op de polikliniek om de groei van de eiblaasjes (waarin de eicellen zich bevinden) op te laten meten. Dit gebeurt tevens met behulp van een vaginale echo. Ook zal bij deze bezoeken steeds de hormoonspiegel in het bloed van de vrouw worden bepaald. Als de eiblaasjes groot genoeg zijn wordt de dag afgesproken waarop deze worden aangeprikt. Het aanprikken heet de punctie of ovum pick-up (OPU).

Eirijping
Twee dagen voor de punctie stopt de vrouw met het gebruik van het GnRH-analoog en het FSH. De eiblaasjes zijn nu voldoende gegroeid. In de wand van het eiblaasje bevindt zich de eicel. Deze moet nu gaan rijpen en gaan loslaten van de wand. Om dit te realiseren geeft men het derde hormoon in de IVF-cyclus: het Humaan Chorion Gonadotrofine (HCG). Na het toedienen van HCG (via een injectie) zal de eisprong na ongeveer 38 tot 40 uur plaatsvinden. Om deze reden wordt de eicelpunctie in het algemeen 36 uur na de injectie gepland. Het follikelvocht wordt opgezogen en de eicellen geïsoleerd. Als het zaad van de man in het laboratorium is bewerkt gaat het bij de eicellen.

Ontstane embryo's
Na de bevruchting (fertilisatie) worden de twee beste embryo's teruggeplaatst in de baarmoederholte. Deze embryo's moeten innestelen in de baarmoederwand. Overgebleven embryo's vriest men vaak in zodat deze, als geen zwangerschap is ontstaan, enkele maanden later kunnen worden teruggeplaatst.

Rijping baarmoederslijmvlies
Het vierde hormoon, Progesteron, ondersteunt de rijping van het baarmoederslijmvlies. De toediening start meestal vanaf de punctie. Als de vrouw zwanger is, gaat het gebruik vaak door tot de twaalfde week van de zwangerschap. Progesteron wordt geproduceerd door het gele lichaam (corpus luteum) dat zich uit het eiblaasje ontwikkelt. Bij een IVF-behandeling blijkt extra toediening van Progesteron belangrijk om het hele lichaam te ondersteunen.

Gabriela Dias Pereira, fertiliteitsarts

Medicatie - Stimulatie in IVF
Het is sinds jaar en dag de gewoonte dat er bij een IVF-behandeling gestreefd wordt naar het laten rijpen van meerdere follikels om uiteindelijk bij het aanprikken daarvan meerdere eicellen en uiteindelijk een aantal embryo's te kunnen verkrijgen. Dit is echter niet altijd zo geweest. Louise Brown is in 1978 geboren na IVF in een spontane cyclus. Steptoe en Edwards hadden geen succes geboekt met IVF in de gestimuleerde cyclus en waren weer terug gegaan naar de spontane cyclus. Vrij snel na het succes van Steptoe en Edwards kwam de groep van Trounson uit Australië met goede resultaten in de gestimuleerde cyclus. Dat is toen de standaard geworden. Men moet ook niet vergeten dat in het begin van de tachtiger jaren van de vorige eeuw de methode om eicellen te verkrijgen een kijkoperatie (laparoscopie) was. Een laparoscopie doen onder narcose om slechts één follikel aan te prikken, met het aanzienlijke risico om de eicel niet te verkrijgen, is ook wel een hele ingreep. Gecontroleerde stimulatie is dan ook een logische benadering en een redelijke garantie om in ieder geval eicellen te verkrijgen bij een behoorlijk belastende ingreep zoals een laparoscopie. Sindsdien zijn er een aantal veranderingen in de IVF behandeling gekomen die eigenlijk allemaal met elkaar samenhangen en elkaar beïnvloeden. De belangrijkste zal ik hier noemen en bespreken:

1. Het gebruik van clomifeencitraat in combinatie met hMG
2. De introductie van GnRH-agonisten
3. De introductie van transvaginale punctietechnieken
4. De introductie van (zuiver) urinair FSH
5. De introductie van recombinant FSH
6. Verbetering kweektechnieken in het IVF-laboratorium
7. De introductie van GnRH-antagonisten
8. Toekomstvisie

Ad 1. De combinatie van clomifeencitraat met hMG (humaan menopauzaal gonadotrophinen, een combinatie van FSH en LH) is geruime tijd het standaardschema geweest bij een IVF-behandeling om meerdere eicellen te verkrijgen. In wezen is er met dit klassieke schema niet veel mis, en er wordt in uitzonderingsgevallen nog wel eens naar terug gegrepen. Deze vorm van stimulatie was echter bij een vrij grote groep patiënten niet sterk genoeg, zodat er al vrij snel schema's verschenen zonder clomifeencitraat. Een nadeel van deze stimulatieschema's is dat het nogal vaak (tot wel 25% van de IVF-behandelingen) gebeurde dat er door de groei van meerdere follikels en dientengevolge hoge spiegels in het bloed van het hormoon oestradiol, de natuurlijke LH piek in gang werd gezet, waardoor vroegtijdig ovulatie(s) optraden. De behandeling moest dan worden afgebroken en dat is natuurlijk een hele teleurstelling. Dit veranderde wezenlijk door de introductie van de GnRH-agonisten.

Ad 2. Door de toevoeging van de zogenaamde GnRH-agonisten eind tachtiger jaren was het probleem van optreden van vroegtijdige ovulaties opgelost. Een GnRH-agonist blokkeert het systeem dat er in een spontane of gestimuleerde cyclus voor zorgt dat er een eisprong in gang wordt gezet: de zogenaamde LH piek. Diverse schema's (duur, dosis en wijze van toediening) werden onderzocht en de conclusie uit de literatuur is dat een stimulatieprotocol waarbij vrij langdurig (drie weken of langer) voorafgaande aan de eigenlijk stimulatiefase het natuurlijke LH piek systeem wordt onderdrukt (dit heet desensitisatie) de beste kansen op zwangerschap geeft.

Ad 3. Min of meer tegelijkertijd met de introductie van de GnRH-agonisten werd de laparoscopie verlaten als techniek om eicellen te verkrijgen. De progressie van de echoscopische technieken maakte het mogelijk dat er transducers (het uitzend- en opvangelement van de geluidsgolven) gefabriceerd konden worden die in de vagina konden worden ingebracht. Dit veranderde de follikelpunctie van een klinische ingreep onder narcose in een poliklinische ingreep onder plaatselijke verdoving. Het onder echoscopisch zicht via de vagina gecontroleerd aanprikken van follikels is één van de grote doorbraken in de IVF-behandeling. Deze verandering heeft de IVF-behandeling voor vrouwen een stuk minder belastend gemaakt.

Ad 4. De firma's die hMG op de markt brachten zaten inmiddels ook niet stil en er kwamen preparaten op de markt waar het hormoon LH is uitgehaald, omdat dit niet extra nodig is om follikels te laten groeien bij het overgrote merendeel van de patiënten. Het nadeel was nog steeds dat de preparaten gewonnen moesten worden uit de urine van vrouwen na de menopauze. Het gevolg daarvan was dat de preparaten relatief onzuiver waren. Pas toen er nieuwe methodes kwamen om de urine verregaand te zuiveren werd het mogelijk om echt een puur FSH preparaat op de markt te brengen.

Ad 5. De ontwikkeling ging door, de vraag naar FSH bevattende preparaten werd steeds groter en hoe gek het ook moge klinken, er kwam daardoor een tekort op de wereldmarkt aan urine. Deze factoren leidde tot een geheel nieuwe ontwikkeling: de productie van zogenaamd recombinant FSH. Het gaat wat ver om gedetailleerd uit te leggen hoe dit mogelijk is, maar het komt hierop neer dat het gelukt is om in het DNA (erfelijk materiaal) van de eierstokcellen van de Chinese hamster een stukje menselijk DNA in te bouwen dat codeert voor het menselijk FSH. Deze cellen zijn nu in staat om in een bioreactor menselijk FSH in een zeer zuivere vorm te maken. Op dit moment zijn eigenlijk alle preparaten (op één na) die gewonnen worden uit urine van de markt verdwenen en vervangen door recombinant FSH. Een groot voordeel voor de patiënt is dat de preparaten zo zuiver zijn dat ze zonder kans op allergische reacties onderhuids kunnen worden toegediend. Alle IVF-centra in Nederland gebruiken nu bij de hormonale stimulatie in het kader van een IVF-behandeling een combinatie van een GnRH-analoog met FSH. Er bestaan wel verschillen tussen de diverse IVF-centra over duur en dosering van het GnRH-analoog en de dosering van FSH. Er zijn echter nieuwe ontwikkelingen gaande: zie ad 7.

Ad 6. Gelijklopend met de ontwikkeling van de moderne medicijnen, kwam ook het IVF laboratorium op een steeds hoger niveau te staan. De ruimere ervaring met kweektechnieken en nieuwe kweekmedia speelden en spelen hierbij een grote rol. Dit wordt wellicht het best geïllustreerd door het feit dat in het begin van de IVF in Nederland zeer regelmatig wel vijf of nog meer embryo's in de baarmoeder werden geplaatst bij een IVF-behandeling en dat dit aantal nu eigenlijk in alle IVF-centra van Nederland maximaal twee bedraagt, terwijl het zwangerschapspercentage alleen maar is toegenomen. Er bestaat zelfs nu een vrij sterke tendens om (terug) te gaan naar het plaatsen van één embryo, om zodoende het grote aantal meerlingzwangerschappen dat nog steeds door IVF ontstaat terug te dringen. Dit heeft ook directe gevolgen voor de stimulatieschema's die gebruikt werden en zullen gaan worden. Tot voor kort werd er eigenlijk vrij hard gestimuleerd met FSH met het idee, hoe meer eicellen hoe beter. Van dit idee is wordt nu heel duidelijk afgestapt om diverse redenen: 1. bij hard stimuleren bestaat er duidelijk meer kans op een overstimulatiesyndroom (OHSS). Dit kan een ernstig ziektebeeld zijn, waaraan zelfs patiënten in Nederland aan zijn overleden en 2. door eerder genoemde verbeteringen in het IVF-laboratorium is het niet meer nodig om heel veel eicellen (meer is niet altijd beter) te verkrijgen om twee goede embryo's te kunnen plaatsen.

Ad 7. Sinds kort zijn er medicijnen in de handel gekomen die ook het natuurlijke LH-piek systeem blokkeren, zoals de GnRH-agonisten, maar op een andere manier. Hierdoor is een vrij langdurige voorbehandeling niet nodig hetgeen de behandeling voor de patiënt makkelijker maakt. Deze groep wordt GnRH-antagonisten genoemd. Dit roept de vraag op waarom nog niet op grote schaal deze behandeling wordt toegepast. Alle studies die op dit moment in de vakliteratuur gepubliceerd zijn laten een net wat lager zwangerschapspercentage zien in verhouding met de schema's met GnRH-agonisten. Daar zit de patiënt en een IVF-centrum niet echt op te wachten. Aan de andere kant is het zo dat er wellicht nog niet voldoende ervaring met de GnRH-antagonisten is opgebouwd om al over een uitgekristalliseerde behandeling te kunnen spreken. Er wordt in diverse IVF-centra dan ook onderzoek verricht om te kijken of de behandeling qua schema zo veranderd kan worden dat op z'n minst een gelijkwaardig zwangerschapspercentage bereikt kan worden.

Ad 8. De vorige zeven punten maken het mogelijk om een kleine blik in de toekomst te werpen. Alhoewel dit moeilijk blijft zijn er toch wel een aantal tendensen waar te nemen:

1. Minder hard stimuleren met recombinant FSH
2. Minder embryo's plaatsen, terug naar één
3. IVF Behandeling simpeler en minder belastend maken: mogelijk belangrijke rol voor de GnRH-antagonisten

Roel Schats